Ο Εμμανουήλ Λ. Πασπαράκης ως κάτοχος του Μεταπτυχιακού τίτλου ειδίκευσης “Εγκέφαλος και Νους” του Τομέα Νευροεπιστημών (MSc), ως Διδάκτωρ (PhD) στον τομέα Γενετικής Ψυχιατρικής και ως Ψυχίατρος, αποτελεί επιστημονικό συνεργάτη του πρώτου ακαδημαϊκού Εργαστηρίου Φαρμακογονιδιωματικής και Εξατομικευμένης Θεραπείας στην Ελλάδα, το οποίο έχει την έδρα του στο Πανεπιστήμιο Πατρών. Ο επιστημονικά υπεύθυνος του Εργαστηρίου είναι ο Καθηγητής Φαρμακογονιδιωματικής και Φαρμακευτικής Βιοτεχνολογίας στο Τμήμα Φαρμακευτικής του Πανεπιστημίου Πατρών, τακτικό μέλος και εκπρόσωπος της Ελλάδας στον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (CHMP Pharmacogenomics Working Party του ΕΜΑ), κ. Γεώργιος Πατρινός.
Φαρμογονιδιωματική και Εξατομικευμένη θεραπεία
Τον τελευταίο αιώνα η επιτυχημένη ανάπτυξη νέων φαρμάκων και εμβολίων έχει συνεισφέρει στην αύξηση του προσδόκιμου επιβίωσης κατά 30 περίπου χρόνια. Σημαντικές, όμως, παραμένουν οι προκλήσεις που αντιμετωπίζουμε στον χώρο της φαρμακευτικής αγωγής, με κύρια σημεία: (1) τις ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκων που μόνο στις ΗΠΑ οδηγούν στο θάνατο 106.000 ανθρώπους ανά έτος, (2) τον προσδιορισμό της καταλληλότερης δόσης, αφού η αποτελεσματικότητα μιας συγκεκριμένης ποσότητας φαρμάκου διαφέρει σημαντικά ανάμεσα σε διαφορετικά άτομα, ενώ υπολογίζεται ότι περίπου 3.000.000 άνθρωποι ανά έτος στις ΗΠΑ λαμβάνουν αναποτελεσματικές ή επιβλαβείς γι’ αυτούς θεραπείες, και (3) τον χρόνο μετάβασης νέων φαρμάκων από το εργαστήριο στην κλινική, καθώς ένα νέο φάρμακο χρειάζεται περίπου 10 χρόνια από την ανακάλυψή του μέχρι να φθάσει στον ασθενή. Προκειμένου να αντιμετωπιστούν αυτές οι προκλήσεις, οι προσπάθειες στρέφονται στο χώρο της Φαρμακογονιδιωματικής (Pharmacogenomics).
Ολοένα μεγαλύτερος αριθμός μελετών καταδεικνύουν ότι η ανταπόκριση σε ένα φάρμακο μπορεί να επηρεαστεί από διάφορους γενετικούς παράγοντες που καθορίζουν τον μεταβολισμό, τη μεταφορά, την απορρόφηση, την απέκκριση (φαρμακοκινητική) ή τη δράση (φαρμακοδυναμική) του. Η φαρμακογονιδιωματική εστιάζεται στον χαρακτηρισμό των γονιδιωματικών διαφορών ανάμεσα στους ανθρώπους, σε επίπεδο τόσο DNA όσο και RNA, οι οποίες ευθύνονται για τη διαφορετική ανταπόκριση στα φάρμακα (Διεθνής οδηγία: EMEA/CHMP/ICH/437986/2006). Η Φαρμακογονιδιωματική στοχεύει στη μελέτη των διαφορών οι οποίες σχετίζονται με την ανταπόκριση σε φάρμακα σε επίπεδο αλληλουχίας του DNA (Διεθνής οδηγία: EMEA/CHMP/ICH/437986/2006). Στο σύνολό τους οι γονιδιωματικές/γενετικές αυτές διαφορές μπορεί να αφορούν στη δομή του DNA (π.χ. πολυμορφισμοί/polymorphisms ή μεταλλάξεις/mutations) ή στο επίπεδο έκφρασης των γονιδίων (gene expression changes).
Συνδυάζοντας στοιχεία από τη Φαρμακολογία και τη Γονιδιωματική, η Φαρμακογονιδιωματική υπόσχεται να ανοίξει τον δρόμο για την εξατομικευμένη θεραπεία (individualized therapy). Αποτελεί ένα από τα πολλά υποσχόμενα νέα επιστημονικά πεδία που βρίσκεται σήμερα στο επίκεντρο των εξελίξεων, με χιλιάδες σχετικές επιστημονικές δημοσιεύσεις στη διεθνή επιστημονική βιβλιογραφία. Είναι χαρακτηριστικό ότι σειρά οδηγιών για την ένταξη της Φαρμακογονιδιωματικής/γενετικής στην κλινική πράξη και στην ανάπτυξη νέων φαρμάκων έχουν ήδη δημοσιευτεί από διεθνείς οργανισμούς όπως τον Αμερικανικό οργανισμό Φαρμάκων και τροφίμων (Food and Drug Administration – FDA) των ΗΠΑ (www.fda.gov) και τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό φαρμάκων (www.ema.europa.eu). Περίπου το 10% των εγκεκριμένων φαρμάκων στις ΗΠΑ συνοδεύονται από φαρμακογονιδιωματικές/γενετικές πληροφορίες/οδηγίες, ενώ δεκάδες φαρμακογονιδιωματικές/γενετικές εξετάσεις είναι ήδη διαθέσιμες. Η ανάπτυξη, η πραγματοποίηση, η ερμηνεία των αποτελεσμάτων, καθώς και η κοινοποίηση των ευρημάτων (προστασία ευαίσθητων προσωπικών δεδομένων) των φαρμακογονιδιωματικών εξετάσεων, διέπονται σήμερα από τις ίδιες αρχές με αυτές των γενετικών διαγνωστικών/προγνωστικών εξετάσεων.
Ο απώτερος στόχος της Φαρμακογονιδιωματικής είναι η κατάκτηση της γνώσης και η ανάπτυξη κατάλληλων μοριακών εργαλείων ώστε στην κλινική πράξη να υπολογίζονται έγκαιρα τα οφέλη και οι κίνδυνοι της χρήσης διαφορετικών φαρμάκων στον κάθε ασθενή και ως εκ τούτου να επιλέγεται η ιδανική για αυτόν θεραπεία και η καταλληλότερη δόση.
Η Φαρμακογονιδιωματική στον τομέα της Ψυχιατρικής
Στον τομέα της Ψυχιατρικής σειρά μελετών αναδεικνύουν τον ρόλο του γονιδιώματος στην ανταπόκριση των ασθενών σε διαφορετικά φάρμακα. Τα πρώτα στοιχεία καταγράφονται με τη χρήση των πρώτων φαρμάκων όπου παρατηρήθηκε διαφορετική αποτελεσματικότητα ανάμεσα στις διαφορετικές φυλές, σε διαφορετικές οικογένειες στις ίδιες φυλές, σε διαφορετικά άτομα της ίδιας οικογένειας. Σήμερα οι Φαρμακογονιδιωματικές μελέτες εστιάζονται στην ανάλυση γονιδίων που εμπλέκονται στη Φαρμακοκινητική (μεταβολισμό και διαπερατότητα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού) και τη Φαρμακοδυναμική των φαρμάκων, αναζητώντας πολυμορφισμούς ή μεταλλάξεις που σχετίζονται με την αποτελεσματικότητα ή τις παρενέργειες κάθε φαρμάκου. Η πλειονότητα των γενετικών μελετών στην ψυχοφαρμακολογία αφορά στα αντιψυχωσικά και στα αντικαταθλιπτικά φάρμακα.
Φαρμακοκινητική
Η οικογένεια ενζύμων του κυτοχρώματος P450 στο ήπαρ ευθύνεται για τον μεταβολισμό πολλών φαρμάκων του τομέα Ψυχιατρικής. Ανάμεσα στα περισσότερα από 50 μέλη της οικογένειας αυτής, τα πιο άμεσα σχετιζόμενα με τον μεταβολισμό φαρμάκων στον άνθρωπο είναι τα CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 και CYP3A4. To CYP2D6 είναι το κύριο ένζυμο που εμπλέκεται στον μεταβολισμό πλειάδας φαρμάκων του ψυχιατρικού τομέα, συμπεριλαμβανομένης της αλοπεριδόλης (haloperidol) και της αριπιπραζόλης (aripiprazole). Επιπλέον, αποτελεί δευτερογενή μηχανισμό μεταβολισμού της κλοζαπίνης (clozapine), της ολανζαπίνης (olanzapine), της κουετιαπίνης (quetiapine). Περισσότεροι από 100 διαφορετικοί πολυμορφισμοί έχουν εντοπιστεί μέχρι σήμερα στο γονίδιο CYP2D6 (www.cypalleles.ki.se) και κάποιοι από αυτούς σχετίζονται με υπολειτουργικά ή μη λειτουργικά μόρια του ενζύμου. Κατά συνέπεια, ανάλογα με τους πολυμορφισμούς που φέρει το κάθε άτομο, μπορεί να κατηγοριοποιηθεί στην ομάδα χαμηλού, ενδιάμεσου, αυξημένου ή ιδιαίτερα αυξημένου μεταβολισμού (poor, intermediate, extensive ή ultrarapid metabolizer).
Φαρμακοδυναμική
Πολλά γονίδια εμπλέκονται στη φαρμακοδυναμική των ψυχοφαρμάκων, όπως για παράδειγμα γονίδια που κωδικοποιούν μεταβολικά ένζυμα του μονοπατιού των μονοαμινών (π.χ. TPH, COMT, MAOA), μεταφορείς μονοαμινών (π.χ. 5-HTT), υποδοχείς μονοαμινών (π.χ. 5-HT1A), ενδοκυττάρια μοριακά μονοπάτια (π.χ. GNbeta3), καθώς και γονίδια με καίριους ρόλους σε άλλους μοριακούς μηχανισμούς (π.χ. BDNF). Ποικιλία πολυμορφισμών έχει ήδη καταγραφεί στα γονίδια αυτά, οι οποίοι με τη σειρά τους φαίνεται να επηρεάζουν σε κάποιες περιπτώσεις την ανταπόκριση (αποτελεσματικότητα ή εμφάνιση παρενεργειών) των ασθενών σε διαφορετικά φάρμακα του ψυχιατρικού τομέα.
Για παράδειγμα, ο πολυμορφισμός Val158Met του γονιδίου της κατεχολαμινο – O – μεθυλοτρανσφεράσης (COMT) μειώνει σημαντικά (3-4 φορές) τη λειτουργικότητα του ενζύμου, οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα ντοπαμίνης στις συνάψεις και άρα αναμένεται ότι επηρεάζει την αποτελεσματικότητα των αντιψυχωσικών φαρμάκων στα άτομα που τον φέρουν. Σειρά ευρημάτων και μετα-αναλύσεων δείχνουν ότι οι ομοζυγώτες για το αλληλόμορφο της μεθειονίνης (Met) έχουν μεγαλύτερη βελτίωση των γνωστικών τους λειτουργιών, υψηλότερο δείκτη νοημοσύνης (IQ) και μικρότερη πιθανότητα να εμφανίσουν όψιμη δυσκινησία με τη θεραπεία. Ο ίδιος πολυμορφισμός του γονιδίου της COMT φαίνεται να επηρεάζει και την ανταπόκριση ασθενών σε αντικαταθλιπτικά, με το αλληλόμορφο της μεθειονίνης να σχετίζεται με μικρή αύξηση της αποτελεσματικότητάς τους.
Κλινική πράξη και Φαρμακογονιδιωματική
Επιστημονική συνεργασία με το Εργαστήριο Φαρμακογονιδιωματικής και Εξατομικευμένης Θεραπείας του Πανεπιστημίου Πατρών.
Στα πλαίσια της επιστημονικής συνεργασίας με τον κο Γεώργιο Πατρινό, Καθηγητή Φαρμακογονιδιωματικής και Φαρμακευτικής Βιοτεχνολογίας και επικεφαλής στο ομώνυμο Εργαστήριο στο Τμήμα Φαρμακευτικής του Πανεπιστημίου Πατρών, διεξάγεται γενετική ανάλυση του εξεταζομένου/της εξεταζομένης, κατόπιν επιλογής του τελευταίου/της τελευταίας, με σκοπό την πρόληψη εκδήλωσης τοξικότητας δραστικών θεραπευτικών ουσιών βάσει οδηγιών FDA (US Food and Drug Administration) & EMA (European Medicine Agency).
Η γενετική ανάλυση αφορά στις ακόλουθες δραστικές ουσίες:
Νευροληπτικά φάρμακα:
- Aριπιπραζόλη
Ομάδα αντικαταθλιπτικών φαρμάκων:
- Σερτραλίνη
- Βενλαφαξίνη
- Σιταλοπράμη
- Εσιταλοπράμη
- Αμιτριπτυλίνη
- Κλομιπραμίνη
- Παροξετίνη
- Δοξεπίνη
Για την ανάλυση του γενετικού προφίλ του κάθε ατόμου είναι απαραίτητη η λήψη ολικού περιφερικού αίματος.
Γενετική ανάλυση: Cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) και Cytochrome P450 2C19 (CYP2C19).
Για αναλυτική πληροφόρηση σχετικά με την προαναφερόμενη γενετική ανάλυση, παρακαλώ επικοινωνήστε μέσω email στην ακόλουθη ηλεκτρονική διεύθυνση: info@emmanouil-pasparakis-psichiatros.gr.
Παραπομπές:
Ομιλία του Καθηγητή Φαρμακογονιδιωματικής και Φαρμακευτικής Βιοτεχνολογίας στο Τμήμα Φαρμακευτικής του Πανεπιστημίου Πατρών κυρίου Γ. Πατρινού με τίτλο “ Η προληπτική φαρμακογονιδιωματική στην Ψυχιατρική” στο 26ο Συνέδριο Ψυχιατρικής (2018).